獸用中藥、天然藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則

根據(jù)《獸藥管理?xiàng)l例》和《獸藥注冊管理辦法》的有關(guān)規(guī)定，針對獸用中藥、天然藥物制劑的特殊性，擬定質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則。

該指導(dǎo)原則是獸用中藥、天然藥物研究指導(dǎo)原則體系中的重要組成部分，需要正確認(rèn)識不同指導(dǎo)原則之間的聯(lián)系。

   鑒于中藥本身研究的復(fù)雜性，該技術(shù)指導(dǎo)原則提倡具體問題具體分析，鼓勵(lì)根據(jù)自身產(chǎn)品的特點(diǎn)進(jìn)行有針對性的研究。

一、基本原則

中藥的質(zhì)量控制是貫穿于中藥研發(fā)、生產(chǎn)、貯運(yùn)全過程的系統(tǒng)工程。需要從原料、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、包裝等多方面進(jìn)行研究。需要建立原輔料、中間體、成品等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行系統(tǒng)的質(zhì)量控制。

質(zhì)量控制研究的基本內(nèi)容包括：處方及原料、制備工藝、質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究等。質(zhì)量控制研究的目的是保證藥物質(zhì)量的穩(wěn)定、可控。

二、處方及原料

（一）處方中的藥材應(yīng)符合法定藥材標(biāo)準(zhǔn)的要求。若無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥材，應(yīng)研究建立相應(yīng)的藥材標(biāo)準(zhǔn)，并附鑒定報(bào)告，新的藥用植物其基源鑒定需國家級植物研究單位出具鑒定報(bào)告。

（二）處方中的提取物應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)的要求。其制備方法、工藝參數(shù)等均應(yīng)與法定標(biāo)準(zhǔn)一致，并保留原提取物標(biāo)準(zhǔn)中的含量測定方法。如對原提取物質(zhì)控方法進(jìn)行改進(jìn)，則應(yīng)對標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂或增訂。如無法定提取物標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)建立相應(yīng)的提取物標(biāo)準(zhǔn)。

（三）中西復(fù)方制劑處方中的化學(xué)藥品應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)使用合法來源的原料。

   （四）處方中含有毒性藥材時(shí)，應(yīng)將其處方量和制成總量，用量與毒性藥材法定標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的日用劑量比較，若超過劑量的，應(yīng)提供相關(guān)文獻(xiàn)資料說明其安全性。

（五）已有國家標(biāo)準(zhǔn)更改劑型的，其處方藥味、處方劑量比例應(yīng)當(dāng)與已上市標(biāo)準(zhǔn)一致。

（六）所用藥材應(yīng)明確品種、產(chǎn)地等。

三、制備工藝

（一）應(yīng)按照《獸用中藥、天然藥物提取純化工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行研究，明確工藝路線、提取溶媒、提取次數(shù)、純化條件、濃縮干燥時(shí)間等工藝控制參數(shù)。

（二）應(yīng)進(jìn)行至少3批、1000個(gè)制劑單位的10倍以上的中試試驗(yàn)，以考察中試放大規(guī)模后工藝的穩(wěn)定性和可操作性，并提供相應(yīng)中試試驗(yàn)和檢測數(shù)據(jù)，以反映工藝放大后的基本情況。

（三）所用輔料應(yīng)符合藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)要求。如輔料的使用對其安全性或有效性可能產(chǎn)生較大影響的，應(yīng)提供研究資料，以證實(shí)其安全性或有效性。

（四）工藝無質(zhì)的改變的產(chǎn)品，其生產(chǎn)工藝應(yīng)與已上市標(biāo)準(zhǔn)基本一致，并不得變更已上市標(biāo)準(zhǔn)工藝路線等工藝參數(shù)和制成品量。

四、質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

獸用中藥、天然藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是中藥研究與評價(jià)的重要依據(jù)。

該項(xiàng)內(nèi)容應(yīng)匯總獸用中藥、天然藥物制劑研制過程中研制者對其處方中藥味或制劑所進(jìn)行的與質(zhì)量有關(guān)的理化性質(zhì)研究的文獻(xiàn)資料和試驗(yàn)資料。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究與制訂應(yīng)在此基礎(chǔ)上進(jìn)行，并充分利用現(xiàn)代研究成果，盡可能體現(xiàn)出質(zhì)控指標(biāo)與藥品安全性、有效性的關(guān)聯(lián)，并使質(zhì)控方法更科學(xué)、更合理。

（一）質(zhì)量研究的文獻(xiàn)資料

提供處方中各藥味所含主要化學(xué)成分的相關(guān)文獻(xiàn)資料，內(nèi)容包括主要成分或類別成分的理化性質(zhì)、鑒別、檢測方法及含量測定等內(nèi)容。

（二）質(zhì)量研究的試驗(yàn)資料

質(zhì)量研究的試驗(yàn)資料包括原輔料質(zhì)量研究和制劑質(zhì)量研究兩部分。

1、原輔料的試驗(yàn)資料

原料質(zhì)量研究包括來源及鑒定依據(jù)、有效部位篩選、產(chǎn)地加工、性狀、組織特征、理化性質(zhì)、鑒別、檢查、含量測定等研究資料（方法、數(shù)據(jù)、圖片和結(jié)論）及文獻(xiàn)資料。提取物還應(yīng)包括工藝篩選研究。法定標(biāo)準(zhǔn)中收載的品種應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)，毒性藥材用量和涉及瀕危物種藥材的使用應(yīng)符合國家的有關(guān)規(guī)定。無法定標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)研究建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合《中國獸藥典》現(xiàn)行版的格式。

輔料的研究包括理化性質(zhì)、用量、質(zhì)量要求及相容性研究等。

2、制劑質(zhì)量研究的試驗(yàn)資料

制劑質(zhì)量研究的試驗(yàn)內(nèi)容包括制劑的性狀、鑒別、檢查、浸出物或含量測定等，資料中應(yīng)將研究的結(jié)果寫明。

（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明

一個(gè)科學(xué)、完整的新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能全面地反映新藥評價(jià)的各個(gè)方面，除藥學(xué)評價(jià)的結(jié)果外，藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)以及臨床試驗(yàn)的資料都是制定新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的重要依據(jù)，是多種學(xué)科研究工作的綜合。包括質(zhì)量規(guī)格、檢測方法和臨床應(yīng)用等方面。

1、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定前提

“安全、有效”是藥品成立的大前提，必須在研究成熟后的處方、原輔料及制備工藝的條件下，制備中試產(chǎn)品，進(jìn)行質(zhì)量研究和制定標(biāo)準(zhǔn)，因此制定標(biāo)準(zhǔn)有以下三個(gè)先決條件：

（1）處方固定

在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之前，必須要求處方固定，各原料的數(shù)和量，確實(shí)無誤，毫無保留，才可以進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。

（2）原料(藥材、飲片、提取物)及輔料穩(wěn)定

藥材除藥用部位、產(chǎn)地、采收加工和加工涉及質(zhì)量優(yōu)劣外，重要的是藥材的真?zhèn)闻c地區(qū)習(xí)慣用藥品種的鑒別與應(yīng)用。

　?。?）制備工藝穩(wěn)定

2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容及起草說明

（1）原料藥（藥材）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明

原料藥（藥材）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括名稱、漢語拼音、藥材拉丁名、來源、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、炮制、性味與歸經(jīng)、功能、主治、用法與用量、注意及貯藏等項(xiàng)。書寫格式與術(shù)語參照現(xiàn)行版《中國獸藥典》。如國家標(biāo)準(zhǔn)或省、市、自治區(qū)標(biāo)準(zhǔn)有收載者，應(yīng)寫明其基源、藥用部位、主要產(chǎn)地及引用標(biāo)準(zhǔn)來源等。藥材來源應(yīng)包括原植（動(dòng)、礦）物的科名、中文名、拉丁學(xué)名、藥用部位、采收季節(jié)和產(chǎn)地加工等，礦物藥應(yīng)包括礦物的類、族、礦石名或巖石名、主要成分及產(chǎn)地加工。藥材均應(yīng)固定其產(chǎn)地。原植（動(dòng)、礦）物需經(jīng)有關(guān)單位鑒定。性狀包括藥材的外形、顏色、表面特征、質(zhì)地、斷面及氣味等描述，一般以完整的干藥材為主，易破碎的還須描述破碎部分。檢查包括雜質(zhì)、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留量、有關(guān)的毒性成分等項(xiàng)目。炮制應(yīng)制訂合理的加工炮制工藝，明確輔料用量和炮制品的質(zhì)量要求。鑒別、含量測定同制劑鑒別、含量測定項(xiàng)。

   起草說明應(yīng)說明制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各個(gè)項(xiàng)目的理由，規(guī)定各項(xiàng)目指標(biāo)的依據(jù)、技術(shù)條件和注意事項(xiàng)等，既要有理論解釋，又要有實(shí)踐工作的總結(jié)及試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

   （2）制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明

擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)確實(shí)反映和控制最終產(chǎn)品質(zhì)量。其內(nèi)容一般包括中文名稱、漢語拼音、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物測定、含量測定、功能、主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏、有效期等項(xiàng)目。書寫格式與術(shù)語參照現(xiàn)行版《中國獸藥典》。

起草說明應(yīng)對標(biāo)準(zhǔn)草案中所設(shè)定項(xiàng)目的研究方法及方法驗(yàn)證等內(nèi)容進(jìn)行說明。包括制定各個(gè)項(xiàng)目的理由，規(guī)定各項(xiàng)目指標(biāo)的依據(jù)、技術(shù)條件和注意事項(xiàng)等。具體內(nèi)容涉及到實(shí)驗(yàn)原理的解釋、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的獲得和實(shí)驗(yàn)結(jié)果的評述等。具體要求如下：

①名稱。應(yīng)按獸用中藥、天然藥物通用名稱命名指導(dǎo)原則進(jìn)行。

②處方。應(yīng)列出全部藥味和用量，全處方量應(yīng)以制成1000個(gè)制劑單位的成品量為準(zhǔn)。藥味的排列順序應(yīng)根據(jù)組方原則按君、臣、佐、使順序排列。炮制品需注明。藥典未收載的炮制品，應(yīng)說明炮制方法，明確輔料用量和炮制品質(zhì)量要求。

③制法。應(yīng)寫明制備工藝的全過程，列出關(guān)鍵工藝的技術(shù)條件、參數(shù)及技術(shù)要求等。主要敘述處方共多少味、各藥味處理的關(guān)鍵工藝及與質(zhì)量控制相關(guān)的參數(shù)，如浸膏的相對密度、輔料的名稱、用量和標(biāo)準(zhǔn)、制成品的總量等。起草說明中應(yīng)描述詳細(xì)的操作過程；說明關(guān)鍵工藝的各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)和關(guān)鍵半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，及確定最終制備工藝及其技術(shù)條件的理由。

④性狀。一般應(yīng)描述劑型及除去包裝或包衣后的色澤、形態(tài)、氣味等。注射劑應(yīng)描述顏色、狀態(tài)等物理性狀。注射劑由于其原料的影響，允許有一定的顏色，但同一批號成品的顏色必須保持一致；在不同批號的成品間，應(yīng)控制在一定的色差范圍內(nèi)，注射劑的顏色不宜過深，以便于澄明度檢查。

⑤鑒別。鑒別方法包括顯微鑒別（組織切片、粉末）、理化鑒別、光譜鑒別、色譜鑒別等。要求專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重現(xiàn)性較好。顯微鑒別應(yīng)突出描述易察見的特征。理化、光譜、色譜鑒別，敘述應(yīng)準(zhǔn)確，術(shù)語、計(jì)量單位應(yīng)規(guī)范。色譜法鑒別應(yīng)選擇適宜的對照品或?qū)φ账幉摹？筛鶕?jù)處方組成及研究資料確定建立相應(yīng)的鑒別項(xiàng)目，原則上應(yīng)對處方中的所有藥味進(jìn)行鑒別研究，研究建立具有專屬性的鑒別項(xiàng)，特別首選君藥、貴重藥、毒性藥及混亂品較多的藥味，對處方中用量小或者干擾大，而不能檢出者應(yīng)用實(shí)驗(yàn)結(jié)果予以說明。重現(xiàn)性好確能反映組方藥味特征的特征色譜或指紋圖譜鑒別也可選用。

起草說明應(yīng)說明鑒別方法的依據(jù)及試驗(yàn)條件的選定（如薄層色譜法的吸附劑、展開劑、顯色劑的選定等），理化鑒別和色譜鑒別應(yīng)列出陰性對照試驗(yàn)結(jié)果，以證明其專屬性，并提供3批以上樣品檢測結(jié)果，以證明其重復(fù)性。鑒別方法與所鑒別的對象一一對應(yīng)，并做詳細(xì)說明。藥典未收載的試液，應(yīng)注明配制方法及依據(jù)。顯微鑒別應(yīng)附粉末特征彩色圖片，薄層色譜應(yīng)附彩色圖片，光譜、色譜等應(yīng)附圖譜，圖譜、彩色圖片應(yīng)清晰、真實(shí)。特征圖或指紋圖譜需有足夠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和依據(jù)，確認(rèn)其可重復(fù)性。色譜鑒別所用對照品及對照藥材，應(yīng)符合對照品研究技術(shù)要求。

⑥檢查。應(yīng)說明各檢查項(xiàng)目的理由及其試驗(yàn)數(shù)據(jù)，闡明確定該檢查項(xiàng)目限度指標(biāo)的意義及依據(jù)，并制訂相應(yīng)的限量范圍。對制劑中的重金屬、砷鹽也應(yīng)進(jìn)行檢查。工藝中使用了第一、二類有機(jī)溶劑的，應(yīng)建立相應(yīng)有機(jī)溶劑殘留量檢查項(xiàng)。注射液除按《中國獸藥典》現(xiàn)行版附錄注射劑項(xiàng)下規(guī)定的檢查項(xiàng)目進(jìn)行檢查外，還應(yīng)根據(jù)不同給藥方法的要求，對色澤、pH值、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂、草酸鹽、鉀離子、熱原、重金屬、砷鹽、熾灼殘?jiān)?、水分、異常毒性、溶血試?yàn)、刺激性試驗(yàn)、過敏試驗(yàn)、總固體量測定等項(xiàng)目進(jìn)行相關(guān)的研究考察。

⑦浸出物：根據(jù)所含化學(xué)成分及指標(biāo)性成分建立浸出物測定方法和限度。應(yīng)說明規(guī)定該項(xiàng)目的理由，所采用溶劑和方法的依據(jù)，列出實(shí)測數(shù)據(jù)，各種浸出條件對浸出物量的影響，制訂浸出物限（幅）度的依據(jù)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

⑧含量測定。應(yīng)建立處方中主要藥味所含成分的含量測定項(xiàng)目，優(yōu)先研究處方中君臣佐使所含成分、已知有效成分的含量測定方法，并進(jìn)行方法學(xué)考察，根據(jù)實(shí)驗(yàn)檢測結(jié)果制定合理的含量限度。一般應(yīng)對處方中主藥、貴重藥等制訂相應(yīng)的含量測定項(xiàng)目。含有毒性藥的制劑（如馬錢子等），應(yīng)建立含量測定方法和含量限度。對于既是毒性成分又是有效成分的含測指標(biāo)，應(yīng)規(guī)定含量范圍（制訂上下限）。中西復(fù)方制劑中的化學(xué)藥應(yīng)建立含量測定方法。有效部位制劑，一般應(yīng)建立有效部位及主要代表成分的含測方法，并規(guī)定有效部位的含量范圍。有效成分制劑，應(yīng)明確有效成分的標(biāo)示量，規(guī)定其含量范圍。其含量限度應(yīng)依據(jù)10批、20個(gè)樣品的檢測結(jié)果、藥材的含量狀況、穩(wěn)定工藝條件下的轉(zhuǎn)移率、穩(wěn)定性研究結(jié)果的含測數(shù)據(jù)等進(jìn)行確定。必要時(shí)可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立多個(gè)含測指標(biāo)，以提高產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。含量測定方法的線性關(guān)系、精密度、重現(xiàn)性和回收率試驗(yàn)等應(yīng)遵循《獸用中藥、天然藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》。

亦可建立相應(yīng)的圖譜測定或生物測定等其他方法進(jìn)行質(zhì)量控制。

起草說明含量測定對象和測定成分選擇的依據(jù)。根據(jù)處方工藝和劑型的特點(diǎn)，選擇相應(yīng)的測定方法，并闡明含量測定方法的原理，確定該測定方法的方法學(xué)參考資料和相關(guān)圖譜。含量測定所用對照品應(yīng)符合要求。

⑨功能、主治、用法與用量、注意貯藏及有效期等。根據(jù)制劑的研究資料，敘述其需要說明的問題，包括各種禁忌、孕畜、幼畜及其他疾患的禁忌等。

⑩規(guī)格：制訂制劑單位的重量、裝量或標(biāo)示含量等。

3、對照品內(nèi)容及要求

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所需對照品，如為現(xiàn)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載并由中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所或中國藥品生物制品檢定所提供者，可直接按類別采用。但應(yīng)注明所用對照品的批號、類別等。其它來源的品種則應(yīng)按以下要求提供資料。

（1）對照品

①對照品的來源。由植、動(dòng)物提取的需要說明原料的科名、拉丁學(xué)名和藥用部位及有關(guān)具體的提取、分離工藝、方法；化學(xué)合成品注明供應(yīng)來源及其工藝方法。

②確證。驗(yàn)證已知結(jié)構(gòu)的化合物需提供必要的參數(shù)及圖譜，并應(yīng)與文獻(xiàn)值或圖譜一致，如文獻(xiàn)無記載，則按未知物要求提供足以確證其結(jié)構(gòu)的參數(shù)。如元素分析、熔點(diǎn)、紅外光譜、紫外光譜、核磁共振譜、質(zhì)譜等。

③純度?；瘜W(xué)對照品應(yīng)進(jìn)行純度檢查。純度檢查可依所用的色譜類型，如為薄層色譜法，點(diǎn)樣量應(yīng)為所適用檢驗(yàn)方法點(diǎn)樣量的10倍量，選擇三個(gè)以上溶劑系統(tǒng)展開，并提供彩色照片。色譜中應(yīng)不顯雜質(zhì)斑點(diǎn)。

④含量。含量測定用對照品，含量(純度)應(yīng)在98%以上，供鑒別用的化學(xué)對照品含量(純度)應(yīng)在95%以上, 并提供含量測定的方法和測試數(shù)據(jù)及有關(guān)圖譜。

⑤穩(wěn)定性。依法定期檢查，申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，提供使用期及其確定依據(jù)。

⑥包裝與貯藏 根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果確定貯藏條件。

（2）對照藥材

①品種鑒定。經(jīng)過準(zhǔn)確鑒定并注明藥材來源，多品種來源的對照藥材，須有共性的鑒別特征。

②質(zhì)量。選定符合國家獸藥標(biāo)準(zhǔn)或藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定要求的優(yōu)質(zhì)藥材。

③均勻性。必須粉碎過篩，取均勻的粉末分裝應(yīng)用。

④穩(wěn)定性。應(yīng)考察穩(wěn)定性, 提供使用期及其確定依據(jù)。

⑤包裝與貯藏。置密閉容器內(nèi)，避光、低溫、干燥處貯藏。

（3）對照品使用說明

對照品應(yīng)注明中英文名稱、分子式、批號、使用期及適用于何種檢測方法，含量測定用化學(xué)對照品應(yīng)注明含量。對照藥材應(yīng)注明中文名、拉丁學(xué)名、批號、使用期及貯存條件。

五、制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)要求

獸藥穩(wěn)定性是獸藥質(zhì)量的重要評價(jià)指標(biāo)，是確定獸用中藥、天然藥物制劑有效期的主要依據(jù)。獸用中藥、天然藥物制劑在申請臨床驗(yàn)證及配制生產(chǎn)時(shí)需報(bào)送穩(wěn)定性試驗(yàn)資料?？疾熘苿┓€(wěn)定性的指標(biāo)為該制劑所建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、衛(wèi)生學(xué)檢查等項(xiàng)目，必要時(shí)可根據(jù)需要增加敏感的考察指標(biāo)，以全面反應(yīng)產(chǎn)品的穩(wěn)定。穩(wěn)定性考察樣品應(yīng)采用中試生產(chǎn)的樣品、擬上市的包裝。穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法應(yīng)按照《獸用中藥、天然藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行。有效成分制劑或所含有效成分對光、熱、濕敏感的制劑，應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)，以全面考察產(chǎn)品對光、濕、熱等的穩(wěn)定性，為包裝材料、貯存條件選擇提供依據(jù)。貯存條件產(chǎn)品的有效期、貯存條件，以穩(wěn)定性研究結(jié)果確定。